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匹伐他汀鈣分散片的簡介

匹伐他汀鈣分散片

通用名:匹伐他汀鈣分散片

生產廠家: 浙江京新藥業股份有限公司

批準文號:國藥準字H20130115

藥品規格:2mg*6片

藥品價格:¥67.8元

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匹伐他汀鈣分散片的說明書

【通用名稱】匹伐他汀鈣分散片

【漢語拼音】Pifatatinggai Fensanpian

【英文名】Pitavastatin Calcium Dispersible Tablets

【主要成份】匹伐他汀鈣

【化學名】(+)-雙[(3R,5S,6E)-7-[2-環丙基-4-4(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸]鈣

 

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【分子式】C50H46CaF2N2O8

【分子量】880.98

【性狀】本品為白色至類白色片

【功能主治】用于治療高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥

【用法用量】通常,成人1日1次,晚飯后口服本品1~2mg(即0.5~1片)。按照年齡和治療反應適宜增減劑量,在LDL-膽固醇降低不充分的情況下可以增量,每日最大給藥量為4玫瑰(即2片)。

【藥理毒理】

藥理作用:匹伐他汀鈣是通過拮抗性抑制合成膽固醇途徑所必須的限速酶HMG-CoA還原酶,從而阻止肝臟內膽固醇的合成。其結果促進了肝臟內的LDL受體表達,使從血中到肝臟的LDL攝取增加,因此血漿總膽固醇下降。另外,由于肝臟內持續的膽固醇合成障礙,也導致了向血液中分泌的VLDL減少,從而血漿中的甘油三酯下降。

1.HMG-CoA還原酶的抑制作用

匹伐他汀鈣在利用大鼠的肝微粒體的試驗中,對HMG-CoA還原酶具有拮抗性的阻斷作用,阻斷作用的IC50值為6.8nM(體外實驗)。

2.膽固醇的合成抑制作用

匹伐他汀鈣在利用人肝癌由來細胞(HepG2)的試驗中,對于膽固醇合成的抑制作用呈濃度相關性(體外試驗)。另外,經口給藥時,膽固醇合成抑制作用選擇性地作用于肝臟(大鼠)。

3.降血脂作用

口服匹伐他汀鈣可顯著降低血漿中的總膽固醇和甘油三酯(狗、豚鼠)。

4.抑制脂質蓄積和內膜肥厚的作用

匹伐他汀鈣可以抑制載有氧化LDL巨噬細胞(小鼠單球由來珠細胞)內膽甾醇酯的蓄積(體外試驗)。另外,經口給藥對于頸動脈磨損的模型也有明顯的一直內膜肥厚的作用(兔子)。

5.作用機制

1)LDL受體表達的促進作用

匹伐他汀鈣對于HepG2細胞的LDL受體mRNA的表達起促進作用,增加LDL的結合量,攝取量,ApoB的分解量(體外試驗)。另外,經口給藥時,與用量正相關地促進LDL受體的表達(豚鼠)。

2)VLDL分泌降低作用

口服匹伐他汀鈣,可顯著地降低VLDL-甘油三酯的分泌(豚鼠),

6.對心電圖QT的影響

在一項174名健康受體者的隨機,雙盲,安慰劑對照,和莫西沙星4法平行,主動控制的研究,LIVALO與每日劑量高達16mg(推薦每日最高劑量的4倍)時有顯著臨床意義的QTc間期的延長或心率改變無關。

毒理研究

1)致癌、致畸、生育損害

在小鼠92周的致癌性研究中,給予匹伐他汀75mg/kg/日的最大耐受劑量,最大的全身暴露(基于AUC)是4mg/日臨床最大劑量時的26倍,沒有發生藥物相關的腫瘤。在大鼠92周的致癌性研究中,匹伐他汀以1、5、25mg/kg/日灌胃時,甲狀腺濾泡細胞瘤的發病率在25mg/kg/日時顯著增加,是人最大劑量的4mg/日的基于AUC全身暴露的295倍。在轉基因小鼠(TG rasH2)26周丹丹致癌性研究中,給予匹伐他汀30,75,150mg/kg/日灌胃,沒有發現有臨床意義的腫瘤。匹伐他汀在有無代謝激活的鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌的Ames試驗沒有突變性,在小鼠用藥和大鼠多種用藥后的微核試驗,大鼠非程序DNA合成試驗和小鼠彗星試驗中,最高劑量時觀察到染色體畸變,致斷裂作用和高細胞毒性。匹伐他汀對雄性和雌性大鼠生育能力無不良影響,在10mg和30mg/kg/日的口服劑量,全身暴露分別為4mg/日臨床暴露(基于AUC)的56倍和354倍。匹伐他汀的生育研究1mg/kg/日(基于AUC臨床暴露4mg/日的30倍)可導致雄性和雌性兔有較高的死亡率。雖然不能確定死因。兔腎毒性(腎臟發白)顯示可能有缺血的跡象。低劑量(15倍于人體全身暴露)在成年男性和女性沒有表現出明顯的毒性。然而,觀察到植入減少,再吸收增加,胎兒的生存能力降低。

2)中樞神經系統毒性

已在其他同類藥物治療的狗所觀察到中樞神經系統血管病變,以血管周圍出血,水腫,單核細胞浸潤和血管周圍間隙為特點。在狗中,在血管藥物濃度水平的劑量比在人類最高推薦劑量服用的平均藥物水平高出30倍左右,同類化學性質小相似的藥物產生劑量依賴的視神經變性(視網膜膝狀體神經纖維的Wallerian瓦勒斯變性),而匹伐他汀尚未觀察到Wallerian變性。治療劑量為1mg/kg/日用藥52周(基于AUC人類最大劑量4mg/日的臨床暴露水平的9倍),可觀察到狗白內障和晶狀體混濁。

【藥代動力學】1.健康成人的體內動態

1)單次口服給藥的血藥濃度

日本健康成年男性各6名單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg時,血漿中主要存在原形藥物和其主要代謝物產物內酯體。2mg給藥后的原形藥物的藥代動力參數如下表所示。食物對于原形藥物的藥代動力學的影響為,餐后單次給藥和空腹單次給藥相比,出現Tmax延遲和Cmax的下降,但餐前和餐后給藥對AUC無明顯差異。

 

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在對健康成年中國男性進行的匹伐他汀鈣1~8mg用量范圍的1期臨床試驗中,和日本人比較,雖血藥濃度稍低,單匹伐他汀的任一用量均在給藥后迅速進入血漿,達到最高血藥濃度后,呈2相或3相性衰減。本試驗中,未發現中國人和日本人藥代動力學參數的明顯差異,也未發現飲食對藥代動力參數的影響。

2)重復口服給藥時的血藥濃度

日本6名健康成年男性早餐后每日一次口服匹伐他汀鈣4mg,連續7日重復給藥,藥代動力學參數如下表所示,重復給藥引起的變動很小,T1/2約為11小時。

 

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另外,高齡者6名與非高齡者5名每日一次連續5天口服匹伐他汀鈣2mg時,兩組的藥代參數無明顯差異。

未發現中國人和日本人藥代動力學參數的明顯差異。

2.肝功能障礙者的體內動態

1)肝硬化患者(非日本人數據)

肝硬化患者12名和健康成人6名單次口服匹伐他汀鈣2mg時,血漿中濃度與健康成人相比Child-Pugh grade A的患者其Cmax為1.3倍、AUC為1.6倍、Child-Pugh grade B 的患者其Cmax為2.7倍、AUC為3.9倍。

2)脂肪肝

日本肝功能障礙者(脂肪肝)6名與肝功能正常者6名1日1次連續7天口服匹伐他汀鈣2mg,對于藥物動態的影響較小。

3.腎功能障礙患者的體內動態

日本有腎功能障礙(血肌酐為正常值上限的1.5~3倍)的高膽固醇血癥患者6名與腎功能正常的高膽固醇血癥者6名,1日1次連續7天口服匹伐他汀鈣2mg,給藥第7天的血漿中濃度,腎功能障礙患者與腎功能正常患者相比,Cmax為其1.7倍,AUC為其1.9倍。

4.藥物相互作用

1)體外試驗

匹伐他汀鈣在對CYP分子類的模型基質的損傷試驗中,對CYP2C9的基質的甲苯磺丁脲、CYP3A4的基質的睪酮的代謝沒有影響。另外,有機陰離子轉運多肽OATP1B1(OATP-C/OATP2)參與了匹伐他汀鈣的肝臟內攝取,環孢(菌)素、紅霉素及利福平阻礙了攝取。

2)臨床試驗

(1)環孢(菌)素

對日本健康成年男性6例,1日1次,口服給藥匹伐他汀鈣2mg,反復給藥6天,在第6天匹伐他汀鈣給藥前1小時,單次口服給藥環孢(菌)素2mg/kg,匹伐他汀的血漿中濃度Cmax增加到6.6倍、AUC增加到4.6倍。

(2)紅霉素(非日本人數據)

對健康成人18例進行1日4次,每次紅霉素500mg、連續6天的口服給藥試驗,第4天早上合并用藥4mg的匹伐他汀該哦,此時與單獨服用匹伐他汀鈣相比,匹伐他汀的血漿中濃度Cmax增加到3.6倍、AUC增加到2.8倍。

(3)利福平(非日本人數據)

對健康成人18例,1日1次,口服給藥利福平600mg,連續給藥15天,第11~15天每天一次合并用藥4mg的匹伐他汀鈣時,與單獨服用匹伐他汀鈣時相比匹伐他汀的血漿中濃度Cmax增加到2.0倍、AUC增加到1.3倍。

(4)貝特類藥物(非日本人數據)

對健康成人24例,1日1次,口服給藥匹伐他汀鈣4mg,連續給藥6天,自第8天起,進行非諾貝特或吉非羅齊的7天聯合給藥時,匹伐他汀的血漿中濃度(AUC)在聯用非諾貝特片時增加到1.2倍、聯用吉非羅齊時增加到1.4倍。

(5)尿中排泄

日本健康成年男性各6名分別單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg,其尿中的排泄率很低,原形藥物不到0.6%,內酯體不到1.3%,合劑也不到2%。日本健康成年男性6名連續7天每日一次口服匹伐他汀鈣4mg,其尿中原形藥物和內酯體的排泄率從第1次給藥到第7天給藥沒有增加,隨著停止給藥而迅速減少。

6.代謝

匹伐他汀鈣通過環化為內酯體、側鏈的β氧化、喹啉環的羥基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸內聚化等方法進行代謝,主要通過糞便排泄(大鼠、狗)。在人體內,發現血中有原形藥物和其主要代謝產物內酯體,其他代謝產物如丙酸的衍生物,8位羥基化體只發現極少量的存在。同樣尿中也只發現極少量的原形藥物、內酯體、脫氫內酯體、8位羥基化體和他們的內聚體。

7.藥物代謝酶

匹伐他汀鈣在采用人肝微粒體的代謝試驗中,只有很少被代謝,主要由CYP2C9產生為羥基體(體外試驗)。

8.血漿蛋白結合率

匹伐他汀鈣血漿蛋白結合率很高,人血漿及4%人血清白蛋白中為99.5%~99.6%、0.06%人的α1酸性糖蛋白結合率為94.3%~94.9%(體外試驗)。

【不良反應】匹伐他汀鈣在日本批準上市前進行的臨床試驗、886例中有197例(22.2%)出現了不良反應。自(他)覺癥狀的不良反應50例(5.6%),主要癥狀包括腹痛、皮疹、倦怠感、麻木、瘙癢等。臨床檢查值異常有167例(18.8%),主要是Y-谷氨酰轉移酶(Y-GTP)升高、CG(CPK)升高、血清丙氨酸(ALT(GPT))、血清天門冬氨酸氨基轉移酶(AST(GOT))升高等。上市后的安全性檢測中20,002例中有1,210例(6.0%)出現了不良反應。(第5次安全性定期報告時)

匹伐他汀鈣在中國實施的進口臨床試驗中,在服用匹伐他汀的227例患者中,有23例(10.1%)出現了不良反應。其中主要表現為胃腸功能障礙,2mg劑量組出現胃腸功能障礙的發生率為6.3%,0.9%的病人在使用中肝臟轉氨酶升高超過3倍以上,在4mg組有1例(1/109)出現CK大于10倍的升高。

1.嚴重不良反應

1)橫紋肌溶解癥(發生率不明):可能會出現以肌肉痛、乏力感、CK(CPK)升高、血及尿中的肌紅蛋白升高為特征的橫紋肌溶解癥,伴隨橫紋肌溶解癥的發生,可能會出現急性腎功能衰竭等嚴重的腎功能障礙,出現這種情況時,應停止給藥。

2)肌病(發生率不明):可能會出現肌病,所以如出現廣泛的肌肉痛、肌肉壓痛或明顯CK(CPK)升高時須停止用藥。

3)肝功能障礙、黃疸(不到0.1%):可能會出現伴隨AST(GOT)、ALT(GPT)顯著升高的肝功能障礙、黃疸,所以應定期進行肝功能檢查,發現異常應停止給藥,進行妥善處理。

4)血小板減少(發生率不明):可能會出現血小板減少,所以應注意進行血液檢查,發現異常應停止給藥,進行妥善處理。

5)間質性肺炎(不到0.1%):可能出現間質性肺炎。所以長期給藥的時候,如有發熱、咳嗽、呼吸困難和胸部X光異常等情況出現時,應停止給藥,并通過給藥皮質類固醇藥物等進行妥善處理。

2.其他不良反應(日本資料)

 

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【禁忌】1.下列患者禁止給藥:1)對本制劑成分有既往過敏史的患者。2)重癥肝病患者或膽道閉塞的患者(這些患者服用本藥可能導致血藥濃度升高,不良反應發生頻率增高。并有使肝功能進一步惡化的可能。)(參照[藥代動力學])3)正服用環孢菌素的患者(可能導致血藥濃度升高、不良反應發生頻率增高。可能發生橫紋肌溶解癥等嚴重的不良反應)(參照[藥物相互作用][藥代動力學]項)4)孕婦及可能妊娠的婦女和哺乳期婦女。(參照[孕婦及哺乳期婦女用藥]項)

2.以下患者原則上禁止給藥,但如有必要可慎重給藥:腎功能相關的臨床檢查值異常的患者,只限于判斷本藥與貝特類藥物在臨床上不得不合并用藥的情況。(易引起橫紋肌溶解癥)(參照[藥物相互作用]項)

【注意事項】1.慎重給藥(以下患者需慎重給藥)

1)肝病患者或有既往史的患者、酒精中毒者(本藥物主要分布和作用于肝臟,有使肝功能進一步惡化的可能。另外,對酒精中毒者,有易出現橫紋肌溶解癥的報告)

2)腎病患者或有既往史的患者(橫紋肌溶解癥的報告病例大多是有腎功能障礙的患者,另外發現伴隨橫紋肌溶解癥可以發生急劇的腎功能惡化)

3)正在服用貝特類藥物(苯扎貝特等)、煙酸的患者[易出現橫紋肌溶解癥](參照[藥物相互作用]項)

4)甲狀腺功能低下癥患者、遺傳性肌疾病(肌營養障礙等)或有家族史患者、藥物性肌障礙的既往史患者[易出現橫紋肌溶解癥的報告]

5)老年患者(參照[老年用藥])

2.重要的基本注意事項 在使用本藥的情況下以下幾點要充分注意。

1)使用本藥前,首先采用治療高膽固醇血癥的基本療法—食物療法,以及減少如高血壓、吸煙等引起缺血性心臟病的危險因素和進一步運動療法。

2)從服藥開始到12周之間至少檢查肝功能1次,以后定期(如半年1次)檢查。

3)服藥過程中要定期檢查血中脂質值,如發現對治療無反應時應停止給藥。

4)已有報道顯示HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥品)增加糖化血紅蛋白和空腹血糖水平。

3.其他注意事項

犬的經口給藥試驗(3mg/kg/日以上3個月、1mg/kg/日以上12個月)發現有白內障的發生。但其他動物(大鼠、猴子)未見類似情況發生。

【孕婦及哺乳期用藥】1.孕婦或可能妊娠的婦女禁止給藥。(關于妊娠中給藥的安全性還未得到證實。動物試驗(大鼠)的圍產期和哺乳期給藥試驗(1mg/kg以上)中,雌性動物在分娩前后出現死亡。另外在兔的器官形成期給藥試驗(0.3mg/kg以上)中也發現雌性動物的死亡。給與大鼠大量的其他HMG-CoA還原酶抑制劑時出現胎兒骨骼畸形的報告。還有人類在妊娠3個月沒服用了其他的HMG-CoA還原酶抑制劑后出現了胎兒先天性畸形的報告。)

2.哺乳期禁止給藥。(動物試驗(大鼠)發現會向乳汁轉移)。

【兒童用藥】兒童用藥的安全性尚未得到證實(沒有使用經驗)。

【老年用藥】一般的高齡患者都生理功能下降,如發現不良反應則應注意減量使用[有易出現橫紋肌溶解癥的報告]。

【藥物過量】藥物過量尚無特殊治療措施。一旦出現藥物過量,應根據需要采取對癥治療及支持性治療措施。由于大量匹伐他汀鈣與血漿蛋白結合,血液透析不能明顯加速匹伐他汀的清清除。

【批準文號】國藥準字H20130115

【規格】2mg*6片

【貯藏】遮光,密封,陰涼干燥處(不超過20℃)保存。

【有效期】24個月

【生產企業】浙江京新藥業股份有限公司

匹伐他汀鈣分散片的功效與作用

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