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卡格列凈片(怡可安)的簡介

卡格列凈片(怡可安)

通用名:卡格列凈片

生產廠家: Janssen Ortho,LLC

批準文號:注冊證號H20170375

藥品規格:100mg*10片

藥品價格:¥178.1元

卡格列凈片(怡可安)
藥師來電

卡格列凈片(怡可安)的說明書

【商品名】卡格列凈片

【通用名】怡可安

【漢語拼音】Kageliejing Pian

【英文名】Canagliflozin Tablets

【成份】主要成份:卡格列凈

化學名稱:(1S)-1,5-脫水-1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇

 

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【性狀】本品為黃色膠囊形薄膜衣片(100mg規格)或白色至類白色膠囊形薄膜衣片(300mg規格),除去包衣后應顯白色。

【功能主治】本品與二甲雙胍聯用:當單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時,可與二甲雙胍聯合使用,配合飲食和運動改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。本品與二甲雙胍和磺脲類藥物聯用:當聯用二甲雙胍和磺脲類藥物血糖控制不佳時,可與二甲雙胍和磺脲類藥物聯合使用,配合飲食和運動改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。本品不建議用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒(患者)的治療。

【用法用量】本品的推薦起始劑量為100mg每天一次,當天第一餐前服用。對于耐受本品 100mg每天一次的劑量、腎小球濾過率估計值(eGFR) ≥60 mL/min/1.73 m2且需要額外血糖控制的患者,劑量可增加至300mg每天一次(參見【注意事項】、【藥理毒理】)。對于血容量不足的患者,開始本品治療前建議糾正這種情況(參見【注意事項】、【老年用藥】)。

【藥理毒理】藥理作用卡格列凈是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT2)抑制劑。腎小管管腔濾過的葡萄糖主要經表達于近端腎小管的SGLT2進行重吸收,卡格列凈通過抑制SGLT2減少腎臟對濾過葡萄糖的重吸收,降低腎糖閾(RTG),增加尿糖排泄,從而降低血糖。

毒理研究

遺傳毒性

卡格列凈Ames試驗結果為陰性,體外小鼠淋巴瘤試驗有代謝活化條件下試驗結果為陽性,無代謝活化條件下試驗結果為陰性。大鼠體內微核試驗、彗星試驗結果均為陰性。

生殖毒性

大鼠經口給予卡格列凈100mg/kg(雄性大鼠和雌性大鼠的暴露量分別相當于臨床推薦劑量300mg下暴露量的14倍和18倍)可引起生殖參數的輕微改變,包括精子運動速度降低、異常精子數量增加、黃體數量輕微減少、著床數減少、每窩胎仔數減少,此外未觀察到卡格列凈對大鼠生育力的顯著影響。

大鼠于妊娠第6天至離乳(仔鼠出生后第21天)經口給予卡格列凈,未觀察到腎臟發育毒性。大鼠和兔胚胎-胎仔毒性試驗中僅在母體毒性劑量下(暴露量約為臨床推薦劑量300mg下暴露量的19倍)觀察到骨化不全胎仔數量輕度增加,未觀察到其他母體和胎仔毒性反應,無明顯毒性反應劑量(NOAEL)分別為100mg/kg/天和160mg/kg/天。

在一項大鼠10周重復給藥毒性試驗中,幼鼠自出生后第21~90天經口給予卡格列凈,劑量為4、20、65、100mg/kg,各劑量組幼鼠均出現尿量增加并伴有葡萄糖和鈣分泌增加、腎臟重量增加以及劑量相關的腎盂和腎小管擴張,1個月恢復期結束后腎盂擴張不能完全恢復,該試驗最低給藥劑量下動物體內暴露量大于等于臨床推薦劑量300mg下暴露量的0.5倍。

卡格列凈可泌入大鼠乳汁,乳汁中水平高于母體血漿水平1.4倍。

致癌性

小鼠和大鼠經口給藥2年致癌性試驗中,卡格列凈給藥劑量為10、30和100mg/kg/d。小鼠在100mg/kg/d(暴露量小于臨床推薦劑量300mg下暴露量的14倍)劑量下未發現與給藥相關的腫瘤發生率升高。各劑量組雄性大鼠睪丸間質細胞瘤發生率明顯增加。100mg/kg劑量下,雄性和雌性大鼠腎小管腺瘤和癌、腎上腺嗜鉻細胞瘤發生率升高,其中雄性腎上腺嗜鉻細胞瘤增加較雌性顯著。臨床前機制研究提示雄性大鼠睪丸間質細胞瘤發病與卡格列凈升高促黃體生成素(LH)水平有關,大鼠腎和腎上腺腫瘤與高劑量卡格列凈導致的碳水化合物吸收不良有關,但LH水平升高和碳水化合物吸收障礙在臨床試驗中均未見。

【藥代動力學】健康受試者和2型糖尿病患者中本品的藥代動力學相似。單次口服本品100mg和300mg后1-2小時,到達本品血藥峰濃度(中位Tmax)。從50 mg至300mg ,卡格列凈血漿Cmax和AUC隨劑量成比例增加。100mg和300mg劑量表觀終末半衰期(t1/2)分別為10.6小時和13.1小時。本品100mg 至300mg 每天一次給藥4-5天后達到穩態。本品藥代動力學非時間依賴性,100mg和300mg多次給藥后在血漿蓄積達到36%。

吸收

本品平均絕對口服生物利用度約為65%。高脂飲食對本品的藥代動力學無影響;因此,本品可在進食或不進食情況下服用。但由于腸道葡萄糖吸收的延緩可能降低餐后血糖波動,最好在每天第一餐的餐前服用(參見【用法用量】)。

分布

健康受試者單次靜脈給藥后本品的平均穩態分布容積為83.5L,表明其組織分布廣泛。本品與血漿蛋白廣泛結合(99%),主要與白蛋白結合。蛋白結合不依賴于卡格列凈的血藥濃度。腎或肝損害患者體內血漿蛋白結合的變化無意義。

代謝

O-葡萄糖醛酸化為本品的主要代謝消除途徑,主要經由UGT1A9和UGT2B4進行葡萄糖醛酸化生成兩種無活性的O-葡萄糖醛酸代謝物。

CYP3A4介導的卡格列凈(氧化)代謝在人體中所占比重較小(約7%)。

排泄

健康受試者單次口服[14C]標記的卡格列凈后,從糞便中回收的卡格列凈原形藥、羥基代謝物和O-葡萄糖醛酸代謝物分別占所服用放射性藥物劑量的41.5%、7.0%和3.2%。本品的肝腸循環可忽略不計。

所服用的放射性藥物劑量的約33%經尿液排泄,主要形式為O-葡萄糖醛酸代謝物(30.5%)。尿液中排泄的原形藥物不足1%。本品100mg和300mg的腎清除率變化范圍為1.30至1.55mL/min。

在健康受試者中靜脈注射給藥后,本品的平均全身清除率約為 192 mL/min。

特殊人群

腎損害

一項單次給藥、開放性試驗在不同程度腎損害(使用MDRD-eGFR方程進行分類)的受試者和健康受試者中比較了卡格列凈200 mg的藥代動力學。

腎損害不影響本品的Cmax。與健康受試者相比(N=3;eGFR達到或超過90 mL/min/1.73 m2),輕度(N=10)、中度(N=9)、重度(N=10)腎損害(eGFR分別為60至<90, 30至<60和15至<30 mL/min/1.73 m2)受試者中本品的血漿AUC分別約增加15%、29%和53%,但終末期腎病(ESRD)受試者(N=8)與健康受試者的情況相似。

本品AUC增加的幅度沒有臨床意義。隨著腎損害嚴重程度的增加,本品的藥效學作用下降(參見【禁忌】、【注意事項】)。

本品幾乎不能通過血液透析清除。

肝損害

與肝功能正常的受試者相比,本品300mg單次給藥后,Child-Pugh評級A級(輕度肝損害)的受試者體內Cmax和AUC∞的幾何平均比值分別為107%和110%,Child-Pugh評級B級(中度肝損害)的受試者Cmax和AUC∞的幾何平均比值分別為96%和111%。

一般認為上述差異無臨床意義。尚無在Child-Pugh評級C級(重度)肝損害患者中的臨床經驗(參見【用法用量】)。

年齡、體重指數(BMI)/體重、性別和種族的藥代動力學影響

根據對1526例受試者的數據進行的群體PK分析,年齡、體重指數(BMI)/體重、性別和種族對本品藥代動力學沒有具有臨床意義的影響(參見【老年用藥】)。

【不良反應】在說明書的其他章節討論了以下重要不良反應:● 下肢截肢(參見【注意事項】)。

● 低血壓(參見【注意事項】)。

● 酮癥酸中毒(參見【注意事項】)。

● 急性腎損傷和腎功能損害(參見【注意事項】)。

● 高鉀血癥(參見【注意事項】)。

● 尿膿毒癥和腎盂腎炎(參見【注意事項】)。

● 低血糖與聯合使用胰島素或胰島素促泌劑(參見【注意事項】)。

● 生殖器真菌感染(參見【注意事項】)。

● 過敏反應(參見【注意事項】)。

● 骨折(參見【注意事項】)。

● 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高(參見【注意事項】)。

臨床試驗數據

由于開展臨床試驗的條件各異,一項臨床試驗中的不良反應率不能與另一項臨床試驗中的發生率直接比較,并且可能并不反映臨床實踐中的實際發生率。

安慰劑對照試驗匯總

表 1中的數據來自4項26周安慰劑對照試驗。在一項試驗中,本品用作單藥治療藥物;在其他3項試驗中,本品用作聯合治療。這些數據反映了1667例患者的本品暴露情況以及24周的平均卡格列凈暴露時間。患者接受本品100mg(N=833)、本品300mg(N=834)或安慰劑(N=646) 每天一次進行治療。該人群的平均年齡為56歲,2%的患者超過75歲。人群中有50%為男性,72%為高加索人,12%為亞裔,5%為黑人或非洲裔美國人。基線時患者患有糖尿病的平均時長為7.3年,平均HbA1C為8.0%,有20%有確定的糖尿病微血管并發癥。基線腎功能正常或輕度受損(平均eGFR為88 mL/min/1.73 m2)。

表1 列出了與本品有關的常見不良反應。這些不良反應在基線時不存在,使用本品比使用安慰劑更常發生,接受本品100mg 或本品300mg 治療的患者中至少2%患者發生的不良反應。

 

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(1) 女性生殖器真菌感染包括以下不良反應:外陰陰道念珠菌病、外陰陰道真菌感染、外陰陰道炎、陰道感染、外陰炎及生殖器真菌感染。

(2) 尿路感染包括以下不良反應:尿路感染、膀胱炎、腎感染和尿膿毒癥。

(3) 排尿增加包括以下不良反應:多尿、尿頻、尿量增加、尿急和夜尿。

(4) 男性生殖器真菌感染包括以下不良反應:龜頭炎或包皮龜頭炎、念珠菌性龜頭炎和生殖道真菌感染。

(5) 口渴包括以下不良反應:口渴、口干和煩渴。

注:百分比是各研究的加權平均值。研究權重與三個治療組的樣本量的調和平均數成比例。

在本品100mg (1.8%)和本品300mg治療組(1.7%)比安慰劑組(0.8%)也更常報告腹痛。

安慰劑和陽性對照試驗匯總

在參加安慰劑和陽性對照試驗的更大的匯總患者人群中也評價了本品不良反應的發生率。

匯總了8項臨床試驗的數據,這些數據反映了6177例受試者的本品暴露情況。本品的平均暴露持續時間為38周,其中1832例個體的本品暴露時長超過50周。患者接受本品100mg (N=3092)、本品300mg (N=3085)或陽性對照藥(N=3262) 每天一次。人群平均年齡為60歲,有5%患者超過75歲。人群的58%為男性,73%為高加索人,16%為亞裔,4%為黑人或非洲裔美國人。基線時,人群患糖尿病的平均時長為11年,平均HbA1C為8.0%,33%有確定的糖尿病微血管并發癥。基線腎功能正常或輕度受損(平均eGFR為81 mL/min/1.73 m2)。

匯總的8項臨床試驗中觀察到的常見不良反應類型和頻率與表 1中所列一致。百分比是各研究的加權平均值。研究權重與三個治療組的樣本量的調和平均數成比例。在本匯總數據中,與本品有關的不良反應還包括疲勞(對照組為1.8 %,本品100mg 組為2.2%,本品300mg 組為2.0%)和體力或精力喪失(即,虛弱)(對照組為0.6%,本品100mg 組為0.7%,本品300mg 組為1.1%)。

匯總的8項臨床試驗的數據顯示,對照藥組、本品100mg組和本品300mg組中胰腺炎(急性或慢性)的發生率為0.1%、0.2%和0.1%。

匯總的8項臨床試驗中,過敏相關的不良反應(包括紅斑、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管水腫)的發生率在對照藥物組、本品100mg 組和本品300mg 組中分別為3.0%、3.8%和4.2%。5例患者出現了與本品治療相關的嚴重過敏反應,其中包括4例蕁麻疹及1例彌散性皮疹和蕁麻疹,發生在本品暴露幾小時內。這些患者中,有2例患者停止使用本品。1例蕁麻疹患者在再次開始本品治療后復發。

光敏相關的不良反應(包括光敏反應、多形性日光疹和曬傷)的發生率在對照藥物組、本品100mg 組和本品300mg 組中分別為0.1%、0.2%和0.2%。

本品比對照藥物組更常見的其他不良反應包括:

下肢截肢

在兩項針對既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險因素的2型糖尿病患者的大型、隨機、安慰劑對照試驗(CANVAS和CANVAS-R)中,觀察到服用本品后下肢截肢的風險升高了約一倍。CANVAS和CANVAS-R患者的平均隨訪時間分別為5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢數據請分別見表2和表3(參見【注意事項】)。

 

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血容量不足相關的不良反應

本品會導致滲透性利尿,從而引起血容量減少。在臨床研究中,用本品治療引起血容量不足相關的不良反應發生率呈劑量依賴性升高(如,低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、暈厥和脫水)。在本品300mg 劑量組的患者中觀察到了發生率升高。引起血容量不足相關不良反應發生率出現較大升高的三大因素是使用袢利尿劑,中度腎損害(eGFR為30至<60 mL/min/1.73 m2)以及年齡達到或超過75歲(參見表4、【用法用量】、【注意事項】和【老年用藥】)。

 

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跌倒

在匯總的9項臨床試驗中,本品的平均暴露時間為85周,對照組、本品100 mg組和本品300 mg組發生跌倒的患者比例分別為1.3%、1.5%和2.1%。觀察到患者在使用卡格列凈治療的最初幾周內發生跌倒的風險更高。

腎功能損害

本品可引起血清肌酐劑量依賴性升高,并伴隨eGFR下降(參見表5)。基線時中度腎損害的患者具有更大的平均變化。

 

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在4項安慰劑對照試驗中(基線時患者腎功能正常或輕度損害),至少出現1起顯著腎功能下降事件(定義為eGFR小于80 mL/min/1.73 m2且較基線值降低超過30%)的患者比例為:安慰劑組2.1%,本品100mg組2.0%,本品300mg組4.1%。治療結束時,發生顯著腎功能下降事件的比例為:安慰劑組0.5%,本品100mg組0.7%,本品300mg組1.4%。

一項在中度腎損害(基線eGFR為30至<50 mL/min/1.73 m2,平均基線eGFR為39 mL/min/1.73 m2)患者中進行的試驗結果顯示,至少出現1起顯著腎功能下降事件(定義為較基線值降低超過30%)的患者比例為:安慰劑組6.9%,本品100mg 組18%,本品300mg 組22.5%。治療結束時,發生顯著腎功能下降事件的比例為:安慰劑組為4.6%,本品100mg 組為3.4%,本品300mg 組為2.2%。

在匯總的中度腎損害(基線eGFR為30至<60 mL/min/1.73 m2,平均基線eGFR為48 mL/min/1.73 m2)患者人群中(N=1085),這些事件的整體發生率比在上述專項試驗中低,但與安慰劑組相比,仍然觀察到了顯著腎功能下降發生次數呈劑量依賴性增加。

本品的使用會引起腎功能相關不良反應的發生率升高(如,血肌酐升高、腎小球濾過率降低、腎損害、急性腎衰竭),尤其常見于中度腎損害患者。

在中度腎損害患者的匯總分析中,腎功能相關不良反應的發生率為:安慰劑組3.7%、本品100mg組8.9%、本品300mg組9.3%。腎功能相關不良反應導致的停藥發生率為:安慰劑組1.0%、本品100mg組1.2%、本品300mg組1.6%(參見【注意事項】)。

生殖器真菌感染

在4項安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中,女性生殖器真菌感染(如,霉菌性外陰陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎)在安慰劑組、本品100mg 組和本品300mg 組的發生率分別為2.8%、10.46%、和11.46%。有生殖器真菌感染史的患者接受本品治療時更易于出現生殖器真菌感染。既往發生過生殖器真菌感染的女性接受本品治療時更易引起復發,需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進行治療。在女性患者中,因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0%和0.7%(參見【注意事項】)。

在4項安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中,男性生殖器真菌感染(例如,念珠菌性龜頭炎、包皮龜頭炎)在安慰劑組、本品100mg 組和本品300mg 組的發生率分別為0.7%、4.2%、和3.8%。男性生殖器真菌感染更常發生在未進行包皮環切的男性中,及既往有龜頭炎或包皮龜頭炎病史的男性中。與對照藥物組相比,既往發生過生殖器真菌感染的男性接受本品治療時更易發生復發感染(本品組占22%,安慰劑組沒有),需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進行治療。在男性患者中,因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0%和0.5%。在8項對照試驗的匯總分析中,未進行包皮環切的患者接受卡格列凈治療時有0.3%報告了包莖,其中0.2%需要進行包皮環切來治療包莖(參見【注意事項】)。

低血糖

在所有臨床試驗中,低血糖定義為:被記錄為生化低血糖(等于或小于70 mg/dL的任何血糖值)的任何事件,不管癥狀如何。

重度低血糖定義為:低血糖患者發生需要他人幫助恢復、失去知覺或發生癲癇發作等事件(不考慮是否已獲得生化記錄的低血糖值)。在個別臨床試驗中,本品與胰島素或磺脲類藥物聯合使用時低血糖的發生率會升高(參見表6和【注意事項】)。

 

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骨折

在9項臨床試驗中對骨折的發生率進行了匯總評估,本品的平均暴露時間為85周。經證實的骨折發生率在對照組、本品100mg組和本品300mg組中分別為1.1、1.4和1.5每100患者年暴露量。最早在開始治療12周后即觀察到骨折,且多為低創性骨折(例如平地跌倒)和上肢骨折(參見【注意事項】)。

實驗室和影像學檢查

血清鉀升高

在匯總的中度腎功能受損患者(eGRF 為45至低于60mL/min/1.73m2)(N =723)中,血鉀升高超過5.4 mEq/L且較基線值變化超過15%的患者人數在安慰劑組、本品100mg 組和本品300mg 組中所占的百分比分別為5.3%、5.0%和8.8%。重度血鉀升高(即,達到或超過6.5 mEq/L)的患者人數在安慰劑組中占0.4%,在本品100mg 組中沒有,在本品300mg 組中占1.3%。

在這些患者中,血鉀升高更常見于基線時就出現血鉀升高的患者。在有中度腎功能損傷的患者中,約有84%當時正在使用可干擾鉀排泄的藥物,例如保鉀利尿藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑(參見【注意事項】)。

血清鎂增加

在本品開始治療的早期階段(6周內)觀察到了劑量相關的血清鎂增加,并在這個治療過程中持續升高。在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中,血清鎂水平變化的平均百分比在本品100mg 組和本品300mg 組分別為8.1%和9.3%,而安慰劑組為-0.6%。在中度腎損害患者的試驗中,血清鎂水平在安慰劑組、本品100mg 組和本品300mg 組分別增加0.2%、9.2%和14.8%。

血清磷增加

在本品治療中觀察到了劑量相關的血清磷增加。在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中,血清磷水平變化的平均百分比在本品100mg 組和本品300mg 組分別為3.6%和5.1%,安慰劑組為1.5%。在中度腎損害患者的試驗中,平均血清磷水平在安慰劑組、本品100mg 組和本品300mg 組中分別增加1.2%、5.0%和9.3%。

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和非高密度脂蛋白膽固醇(非-HDL-C)升高

在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中,在本品治療的患者中觀察到了劑量相關的LDL-C增加。與安慰劑組相比,本品100mg組和本品300mg組LDL-C較基線的平均變化(百分數變化)分別為4.4 mg/dL(4.5%)和8.2 mg/dL(8.0%) 。所有治療組中的平均基線LDL-C水平范圍為104至110 mg/dL(參見【注意事項】)。

本品治療時觀察到劑量相關非HDL-C升高。與安慰劑組相比,本品100mg組和本品300mg組非HDL-C較基線的平均變化(百分數變化)分別為2.1 mg/dL(1.5%)和5.1 mg/dL(3.6%) 。所有治療組中的平均基線非HDL-C水平范圍為140至147 mg/dL。

血紅蛋白升高

在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中,血紅蛋白較基線的平均變化(百分數變化):安慰劑組為 -0.18 g/dL (-1.1%),本品100mg 組為0.47 g/dL (3.5%),本品300mg 組為0.51 g/dL (3.8%)。所有治療組中的平均基線血紅蛋白水平約為14.1 g/dL。在治療結束時,血紅蛋白水平高于正常值上限的患者數量在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組所占的百分比分別為0.8%、4.0%和2.7%。

骨密度降低

一項在714例老年患者(平均年齡64歲)中進行的臨床試驗中,使用雙能X光吸收法對骨密度(BMD)的降低情況進行了測量。在2年時間內,與安慰劑組相比,本品100 mg組和本品300 mg組全髖關節BMD分別降低了0.9%和1.2%,腰椎BMD分別降低了0.3%和0.7%。此外,與安慰劑組相比,這兩個劑量組的股骨頸BMD均降低了0.1%,本品300 mg組的前臂遠端BMD降低了0.4%,而本品100 mg組的前臂遠端BMD無變化。

上市后經驗

在本品批準后使用期間發現了其他不良反應。因為這些不良反應均來自于自發報告且報告的人群規模不確定,所以通常不能準確估計其發生率,也不能確定其與藥物暴露的因果關系。

● 酮癥酸中毒(參見【注意事項】)

● 急性腎損傷和腎功能受損(參見【注意事項】)

● 過敏反應、血管性水腫(參見【注意事項】)

● 尿膿毒癥和腎盂腎炎(參見【注意事項】)

【注意事項】下肢截肢

在兩項針對既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險因素的2型糖尿病患者的大型、隨機、安慰劑對照試驗(CANVAS和CANVAS-R)中,觀察到服用本品后下肢截肢的風險升高了約一倍。在CANVAS試驗中,接受本品治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發生的截肢數分別為每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R試驗中,接受本品治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發生的截肢數分別為每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100 mg和300 mg每天一次給藥劑量方案中均觀察到下肢截肢風險。CANVAS和CANVAS-R的截肢數據分別顯示在表2和表3(參見【不良反應】)。

腳趾和足中部位的截肢(在兩項試驗中,140例截肢的患者中有99例接受了本品治療)最常見; 但是也觀察到了膝蓋以上或膝蓋以下腿部截肢的情況(在兩項試驗中,140例截肢的患者中有41例接受了本品治療 )。少數患者多次截肢,或涉及雙下肢。

下肢感染、壞疽和糖尿病性足部潰瘍是最常見的導致截肢的誘發醫學事件。既往有截肢病史、外周血管病變和神經病變的受試者截肢風險最高。

在開始本品用藥前,應考慮到患者病史中可能增加截肢風險的因素,例如既往截肢史、外周血管病變和神經病變,以及糖尿病性足部潰瘍。需要向患者強調(或說明)采取常規預防性足部護理的重要性。監測服用本品的患者是否出現以下體征和癥狀:下肢部位的感染(包括骨髓炎)、下肢新發疼痛或觸痛、瘡或潰瘍,如果出現這些并發癥應停服本品。

低血壓

本品可致血容量減少。開始本品治療后,患者可能出現癥狀性低血壓(參見【不良反應】),特別是腎損害患者(eGFR < 60 mL/min/1.73m2)、老年患者、接受利尿劑或使用干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統藥物(如:血管緊張素轉換酶[ACE]抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑[ARB])的患者,或收縮壓較低的患者。具有一種或多種這些特征的病人在開始本品治療前,應評估血容量狀態并進行糾正。治療開始后監測體征和癥狀。

酮癥酸中毒

酮癥酸中毒是一種嚴重危及生命的病癥,需要緊急住院治療。上市后藥物監測發現,在使用包括本品在內的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑進行治療的1型和2型糖尿病患者中已有酮癥酸中毒報告。使用本品的患者中報告了酮癥酸中毒致死事件。本品不適用于1型糖尿病患者的治療。

對于使用本品治療且存在符合重度代謝性酸中毒的體征和癥狀的患者,無論其血糖水平如何,均應評估其酮癥酸中毒的可能性,因為即使血糖水平低于250 mg/dL,仍可能存在與本品有關的酮癥酸中毒。如果疑似酮癥酸中毒,應停用本品并對患者進行評估,并且應立即進行治療。治療酮癥酸中毒可能需要使用胰島素、液體和碳水化合物替代品。

在許多上市后報告,特別是1型糖尿病患者的報告中,由于患者的血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒的一般預期值(常低于250 mg/dL),所以未能立即診斷出酮癥酸中毒,以致延誤了治療。酮癥酸中毒的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致,包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。在一些(但并非所有)病例中,發現的酮癥酸中毒易感因素包括胰島素劑量減少、急性發熱性疾病、疾病或手術引起的熱量攝入減少、提示胰島素缺乏的胰腺疾病(例如1型糖尿病、胰腺炎史或胰腺手術史)和酒精濫用。

在開始本品治療前,應考慮患者醫療史中是否存在酮癥酸中毒易感因素,包括任何原因引起的胰腺胰島素缺乏、熱量限制和酒精濫用。在使用本品治療的患者中,若存在已知易發生酮癥酸中毒的臨床狀況(例如因急性疾病或手術而長期禁食),應考慮監測酮癥酸中毒,必要時暫停治療。

急性腎損傷和腎功能受損

本品可導致血管內血容量減少(參見【注意事項】)。在接受本品的患者中,有急性腎損傷的上市后報告,其中一些患者需要住院和透析;一些報告中患者的年齡小于65歲。

在開始本品治療前,應考慮可能導致患者出現急性腎損傷的因素,包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭及合并用藥(利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID)。若發生經口進食減少(如急性疾病或禁食)或體液流失(如胃腸道疾病或暴露于高溫環境),考慮暫停本品治療;監測患者是否出現急性腎損傷的體征和癥狀。如果出現急性腎損傷,立即停用本品并采取相應治療。

本品可增加血清肌酐水平和降低eGFR。血容量過低患者更容易受這些變化影響。開始本品治療后,患者可能會出現腎功能異常(參見【不良反應】)。在開始本品治療前,應評估腎功能,并在治療開始后定期進行評估。對于eGFR低于60 mL/min/1.73 m2的患者,建議進行更頻繁的腎功能監測。如果eGFR低于或者持續低于45 mL/min/1.73 m2時,不建議使用本品。eGFR低于30 mL/min/1.73 m2 的患者禁止使用本品(參見【用法用量】、【禁忌】)。

高鉀血癥

本品可能導致高鉀血癥。中度腎損害患者使用干擾鉀排泄藥物(如,保鉀利尿藥)或干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統藥物可增加發生高鉀血癥的風險(參見【不良反應】)。

腎損害患者和由于藥物或其他醫學情況導致易患高鉀血癥的患者,在開始本品治療后,定期監測其血清鉀水平。

尿膿毒癥和腎盂腎炎

上市后監測數據顯示,在使用包括本品在內的SGLT2抑制劑進行治療的患者中已有嚴重尿路感染的報告,包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。使用SGLT2抑制劑進行治療可增加尿路感染風險。應評估患者是否存在尿路感染的體征和癥狀,若存在,應立即給予治療(參見【不良反應】)。

低血糖與聯合使用胰島素和胰島素促泌劑

已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。當與胰島素和胰島素促泌劑聯用時,本品可能增加低血糖風險(參見【不良反應】)。因此,當與本品聯合用藥時,應考慮降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量,以降低低血糖風險。

生殖器真菌感染

本品會增加生殖器真菌感染的風險。有生殖器真菌感染史的患者或未進行包皮環切的男性更易發生生殖器真菌感染(參見【不良反應】)。進行適當監測和治療。

過敏反應

接受本品治療的患者中,有過敏反應(包括血管性水腫和過敏反應)的報告;這些反應通常發生在開始本品治療后的幾個小時至幾天內。如發生過敏反應,應停止使用本品,給予治療并進行監測,直至體征和癥狀消退(參見【不良反應】、【禁忌】)。

骨折

鑒于在使用本品的患者中曾觀察到骨折風險增加,且最早在開始治療12周后即發生,故在開始本品治療前,應考慮可增加骨折風險的因素(參見【不良反應】)。

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高

本品治療中出現了劑量相關的LDL-C升高(參見【不良反應】)。開始本品治療后,應監測LDL-C水平,在適當的時候給予治療。

大血管病變結局

尚無明確臨床研究證據證明本品能夠降低大血管病變風險。

請置于兒童不宜拿到處。

【禁忌】對本品有嚴重過敏反應史的人群,如過敏反應或血管性水腫(參見【注意事項】)。重度腎損害(eGFR低于30 mL/min/1.73 m2)、晚期腎臟疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者(參見【注意事項】、【用法用量】)。

【孕婦及哺乳期用藥】妊娠期

風險總結

基于動物研究數據顯示的腎臟不良反應,不建議在妊娠中晚期使用本品。

孕婦接受本品治療的數據有限,不足以確認重大出生缺陷或流產風險是否與藥物有關。妊娠期間糖尿病控制不佳會對母親和胎兒造成風險。

動物研究中,在大鼠腎臟發育期間(相當于人類妊娠的中晚期)進行卡格列凈給藥(根據AUC計算,暴露量為300 mg臨床劑量的0.5倍)時,觀察到不可逆的不良反應腎盂和腎小管擴張。

妊娠前已有糖尿病且HbA1c>7%的女性,重大出生缺陷的預計背景風險為6-10%。HbA1c>10%的女性中報告的預計背景風險高達20-25%。適應癥人群中流產的預計背景風險未知。在美國普通人群中,臨床上認定的孕婦的重大出生缺陷和流產的預計背景風險分別為2-4%和15-20%。

臨床注意事項

母體和/或胚胎/胎兒的疾病相關風險

妊娠期間糖尿病控制不佳會增加孕婦糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產、提早分娩、死產、分娩并發癥的風險。糖尿病控制不佳會增加胎兒的重大出生缺陷、死產、巨嬰相關疾病的風險。

動物數據

幼年大鼠在出生后(PND)第21天至第90天直接接受卡格列凈4、20、65或100 mg/kg給藥,所有劑量水平都出現了腎臟重量增加,同時腎盂和腎小管擴張的發生率和嚴重程度都出現了劑量依賴性升高。根據AUC計算,最低劑量下的暴露量大于或等于300 mg臨床劑量的0.5倍。這些結果隨著藥物的暴露發生于大鼠腎臟發育期(相當于人類腎臟發育的中晚期)。在幼年大鼠中觀察到的腎盂擴張在1個月的恢復期內未完全逆轉。

在大鼠和兔的胚胎-胎仔發育研究中,卡格列凈給藥的間隔與人類器官形成期的早期妊娠期一致。在胚胎器官形成期間分別以100 mg/kg和160 mg/kg劑量給予妊娠大鼠和妊娠兔卡格列凈時,或在一項從妊娠日(GD)第6天至PND第21天以約為300 mg臨床劑量的19倍(根據AUC計算)的暴露量給予母鼠卡格列凈的研究中,觀察到的發育毒性事件均與母體毒性有關。

哺乳期

風險總結

尚無有關本品是否存在于人類乳汁、對母乳喂養嬰兒的影響或對乳汁分泌的影響的信息。哺乳期大鼠分泌的乳汁中存在卡格列凈。鑒于人類腎臟發育成熟的過程發生在子宮內及出生后的頭兩年,此時本品可能通過哺乳造成嬰兒的藥物暴露而對人類腎臟的發育產生風險。

由于母乳喂養的嬰兒可能出現嚴重不良反應,建議在哺乳期間不要使用本品。

動物數據

產后第13天,哺乳期大鼠接受放射標記的卡格列凈給藥后的乳汁/血漿比值為1.40,表明卡格列凈及其代謝物在乳汁中的濃度與血漿中的濃度相當。直接暴露于卡格列凈的幼年大鼠的數據顯示了發育中的腎臟在成熟過程中的風險(腎盂和腎小管擴張)。

【兒童用藥】尚未確定本品在18歲以下兒童患者中的安全性和有效性。

【老年用藥】在9項相關臨床研究中,共有2034例65歲及以上患者及345例75歲及以上患者暴露于本品。使用本品治療的患者中,與年輕患者相比,65歲及以上患者血管內血容量減少相關的不良反應(例如,低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、暈厥、脫水)發生率更高,尤其是每天300mg劑量組;75歲及以上患者的不良反應發生率增加的更明顯(參見【用法用量】、【不良反應】)。本品對比安慰劑組,HbA1C的降低在老年患者中(65歲及以上;對比安慰劑組,本品100mg 組降低-0.61%,本品300mg 組降低-0.74%)要比在年輕患者中(對比安慰劑組,本品100mg 組降低-0.72%,本品300mg 組降低-0.87%)幅度小。

【藥物相互作用】UGT酶誘導劑利福平:聯合使用卡格列凈與利福平(多種UGT酶的非選擇性誘導劑,包括UGT1A9、UGT2B4)能夠降低卡格列凈的藥時曲線下面積(AUC)達51%。上述卡格列凈暴露降低可能降低療效。如果這些UGT誘導劑中的一種(如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋)必須與本品聯合使用,則對于耐受本品100mg每天一次的劑量、eGFR >60 mL/min/1.73 m2且需要額外血糖控制的患者,可考慮增加劑量至300mg每天一次。對于eGFR為45至<60 mL/min/1.73 m2,聯合使用UGT誘導劑且需要額外血糖控制的患者,可考慮其他降糖治療(參見【用法用量】、【藥代動力學】)。

地高辛

當與本品300mg 聯合使用時,地高辛AUC和平均峰濃度(Cmax)升高(分別為20%和36%)(參見【藥代動力學】)。應對聯合使用本品和地高辛治療的患者進行適當的監測。

陽性尿糖檢測

接受SGLT2抑制劑治療的患者不推薦使用尿糖檢測來監測血糖控制情況,因為SGLT2抑制劑增加尿葡萄糖排泄并導致陽性尿糖檢測結果。使用其他方法監測血糖控制情況。

干擾1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-AG)檢測

不推薦使用1,5-脫水葡萄糖醇檢測監測血糖控制情況,因為1,5-AG測量在評估接受SGLT2抑制劑治療患者的血糖控制情況是不可靠的。使用其他方法監測血糖控制情況。

【藥物過量】在本品臨床開發計劃期間無用藥過量的報告。如果出現藥物過量情況,應及時聯系醫務人員。也可采取常規支持治療措施,例如從消化道中去除未吸收藥物、采取臨床監測以及根據患者臨床狀態給予支持治療。4小時血液透析幾乎未能清除卡格列凈,預計卡格列凈不能通過腹膜透析去除。

【包裝規格】(1)100mg;(2)300mg(以卡格列凈無水物(C24H25FO5S)計)

【貯藏】不超過 25°C保存。允許溫度在15~ 30°C短期保存。

【有效期】24個月

【生產廠家】Janssen Ortho, LLC

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